2024年1月2日，武汉大学宋质银/何禾课题组在Nature communications在线发表题为“Mic19 depletion impairs endoplasmic reticulum-mitochondrial contacts and mitochondrial lipid metabolism and triggers liver disease”的研究论文。该研究发现MICOS复合物核心组成蛋白Mic19肝特异性缺失引起的内质网-线粒体互作异常及线粒体脂代谢紊乱是非酒精性脂肪肝及肝纤维化的关键诱发因素，揭示了非酒精性脂肪肝发生发展的新病理机制，并为肝病治疗提供了新的潜在靶点和理论依据。

在该研究中，HIS-SIM智能超灵敏超分辨显微镜的超高分辨率、超高灵敏度特性，以及实时超分辨成像、细胞互作多目标追踪成像的高阶智能成像功能，协助研究人员对内质网和线粒体进行超分辨成像，完美呈现内质网与线粒体等细胞器的精细结构及其互作变化，用超分辨影像学手段解决细胞器互作异常诱发疾病研究领域的关键问题。

研究人员通过HIS-SIM智能超灵敏超分辨显微镜和透射电镜等方法发现Mic19参与内质网-线粒体接触的调节，Mic19的敲除会导致线粒体-内质网互作异常。接着，研究人员通过co-IP、HIS-SIM超分辨成像和透射电镜等方法发现Mic19与SLC25A46相互作用，形成EMC2-SLC25A46-Mic19轴，从而调节内质网与线粒体的接触。研究人员通过脂质组学分析发现Mic19通过EMC2-SLC25A46-Mic19轴来调节线粒体磷脂代谢，体内研究发现Mic19 LKO(肝特异性敲除)会导致小鼠出现线粒体功能障碍，UPR^mt和ER stress等应激反应，脂肪酸代谢失调，并出现明显肝损伤和脂肪肝症状。综上，论文发现EMC2-SLC25A46-Mic19轴是调控内质网-线粒体互作及线粒体脂质代谢新途径，并揭示内质网-线粒体互作障碍是非酒精性脂肪肝和肝纤维化发生发展的新机制（图1）。

图1. Mic19调节内质网-线粒体互作、线粒体脂质代谢及肝病

其中研究人员使用HIS-SIM对线粒体与内质网进行超分辨，共定位分析结果显示Mic19敲除导致内质网与线粒体之间的距离显著增加，共定位现象减少（图2、图3）。表明Mic19参与了内质网-线粒体接触的调节，Mic19敲除导致内质网-线粒体互作异常。

图2. HIS-SIM超分辨共定位观测HeLa细胞线粒体（Mito-DsRed标记，红色）与内质网（Sec61β-GFP标记，绿色）

图3. HIS-SIM超分辨共定位观测COS7细胞线粒体（Mito-DsRed标记，红色）与内质网（Sec61β-GFP标记，绿色）

随后，使用HIS-SIM对敲低SLC25A46基因的线粒体、内质网（HeLa细胞）进行超分辨成像，分析显示SLC25A46基因的敲低显著增加了内质网与线粒体之间的距离，减少了HeLa细胞中内质网与线粒体的接触（图4）。超分辨数据结合其他实验则可共同揭示：Mic19与SLC25A46通过形成EMC2-SLC25A46-Mic19轴，从而调节内质网-线粒体接触的作用机制。

图4. HIS-SIM超分辨共定位观测HeLa细胞线粒体（Mito-DsRed标记，红色）与内质网（Sec61β-GFP标记，绿色）

文献链接：https://doi.org/10.1038/s41467-023-44057-6

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*注：本文部分内容来自BioMed科技公众号文章：武汉大学宋质银/何禾课题组《自然·通讯》：发现内质网-线粒体互作异常诱发肝病新机制，并有改动。

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