5月8日，首都医科大学附属北京天坛医院神经病学中心王拥军院士、熊云云教授团队在医学顶级期刊《JAMA》上发表题为“Intravenous Tenecteplase Prior to Endovascular Treatment for Ischemic Stroke at 4.5 to 24 hours: The TNK-PLUS Randomized Clinical Trial”的研究论文。该研究结果提示对于晚时间窗大脑中动脉闭塞且影像证实存在缺血半暗带的患者，取栓前使用0.25mg/kg替奈普酶静脉溶栓与单纯取栓疗效相当，不增加死亡或出血风险。研究内容同步在欧洲卒中大会ESOC 2026（荷兰，马斯特里赫特）通过大会Late breaking报告形式发布。首都医科大学附属北京天坛医院熊云云教授、临沂市人民医院车峰远教授、王浩教授为共同第一作者，王拥军院士（末位通讯）与熊云云教授为并列通讯作者。

图1. 文章截图

目前，对于急性大动脉闭塞性卒中患者行血管内治疗之前是否静脉溶栓治疗仍然存在争议。在4.5小时时间窗内，六项随机对照试验及其荟萃分析结果未证实直接血管内治疗非劣效于阿替普酶桥接治疗；而BRIDGE-TNK研究发现替奈普酶桥接血管内治疗可提高患者90天功能独立的比例。对于发病4.5-24小时前循环大动脉闭塞且有影像半暗带的非取栓卒中患者，TRACE-Ⅲ研究证实使用替奈普酶静脉溶栓可降低致残率且并不增加安全风险。相比之下，TIMELESS研究中77%的患者接受了血管内治疗，尽管研究未取得阳性结果，但在大脑中动脉M1段闭塞的亚组中似乎存在获益趋势。因此，大脑中动脉闭塞患者在发病4.5-24小时内，替奈普酶桥接血管内治疗较单纯血管内治疗能否带来额外获益仍需进一步探索。

TNK-PLUS（替奈普酶桥接对比直接血管内治疗治疗超时间窗急性大脑中动脉闭塞缺血性卒中临床试验）试验是一项由研究者发起的、多中心、前瞻性、开放标签、终点盲法、随机对照、Ⅲ期临床试验。研究旨在评估在发病（包括醒后和发病时间不明）4.5-24小时内，对于大脑中动脉M1段或近端M2段闭塞、存在可挽救脑组织且拟行血管内治疗的急性缺血性卒中患者，在血管内治疗前给予替奈普酶静脉溶栓的安全性与有效性。符合条件的患者被1:1随机分配到替奈普酶（0.25mg/kg，最大25mg）静脉溶栓桥接血管内治疗组或直接血管内治疗组。试验共纳入40家研究中心391例患者，其中试验组199人，对照组192人。主要结局为90良好神经功能预后（mRS 0-2分）的比例。安全性结局包括36小时症状性颅内出血率及90天死亡率。结果提示，替奈普酶桥接血管内治疗组90天mRS 0-2分比例对比直接血管内治疗组无显著统计学差异（44.2% vs. 43.2%；aRR 1.01；95% CI 0.83 - 1.24；双侧P=0.89）；在36小时症状性颅内出血发生率和90天死亡率方面，两组间无统计学差异。

图2. 90天mRS分布（意向治疗人群） EVT：血管内治疗

TNK-PLUS试验针对晚时间窗溶栓桥接取栓的安全性与有效性进行了探索。结果显示，对于发病4.5-24小时内大脑中动脉闭塞且影像证实存在可挽救脑组织的患者，血管内治疗前使用替奈普酶静脉溶栓与单纯血管内治疗的疗效相当，不增加死亡率及症状性颅内出血风险。该试验基于TIMELESS试验中最有希望获益的亚组，经严谨随机对照临床试验后，未能证实桥接治疗优于直接取栓，提示对于此类患者，晚时间窗优先推荐取栓治疗，对于不适合取栓患者，根据中国卒中学会再灌注治疗指南，推荐溶栓治疗。此外，该研究由北京天坛医院牵头，临沂市人民医院等市级医院专家深度参与，有力推动了市级医院开展高水平临床科研工作，具有重要的学科建设意义，为未来市级医院承接国家重大战略需求树立了良好典范。

该研究受北京市杰出青年科学基金项目，北京市科学技术委员会、中关村科技园区管理委员会，国家自然科学基金以及石药集团明复乐药业（广州）有限公司的资助。

尽管静脉溶栓已成为缺血性卒中急性期标准再灌注治疗方案，但临床仍存在血管完全再通率不足、溶栓后大血管再闭塞及微血管血栓高发等瓶颈，近半数静脉溶栓患者无法获得理想的远期功能预后。从作用机制上看，静脉溶栓早期启动抗血小板治疗，可有效抑制血小板异常活化聚集、降低再闭塞与无复流发生风险，进一步改善患者功能预后。然而，目前相关临床研究证据尚不统一，早期联用抗血小板药物存在症状性颅内出血风险升高、整体临床获益不明等争议，国内外指南亦未对超早期联合抗血小板治疗做出统一推荐。急性缺血性卒中静脉溶栓患者的早期优化抗血小板干预策略，仍缺乏高质量循证医学证据支持。

TAPIS研究（NCT06316570）是一项由研究者发起的、多中心、随机、双盲、安慰剂对照的临床试验，旨在评价静脉溶栓早期给予替格瑞洛联合阿司匹林口服双联抗血小板治疗在急性缺血性卒中患者中的疗效和安全性。研究纳入发病6小时内、基线NIHSS评分介于4–10分（且肢体评分至少≥1分）、接受阿替普酶或替奈普酶静脉溶栓的急性缺血性卒中患者，按1∶1的比例将其随机分配至早期双联抗血小板（DAPT）组或安慰剂对照组。早期DAPT组患者在发病6小时内（静脉溶栓前/中/后均可）一次性服用180mg替格瑞洛联合100mg阿司匹林；随后第2~7日，继续给予替格瑞洛（90mg，每日两次）联合开放标签阿司匹林（100mg，每日一次）双联抗血小板治疗；安慰剂对照组首日服用替格瑞洛及阿司匹林安慰剂，第2~7日服用替格瑞洛安慰剂联合开放标签阿司匹林（100mg，每日一次）。第8~90日，两组均以单药阿司匹林（100mg，每日一次）维持治疗。

自2024年4月3日至2025年9月30日，该研究在我国60家医院入组1382例急性缺血性卒中患者，其中早期DAPT组690例、安慰剂对照组692例。在主要有效性结局方面，早期DAPT组患者90天良好功能预后（mRS 0–1）的比例显著高于对照组（RR 1.11, 95% CI 1.03–1.20; p=0.0089）。此外，与安慰剂对照组相比，早期DAPT组90天功能独立（mRS 0–2）患者的比例有所提高（RR 1.07, 95% CI 1.01 – 1.13），mRS评分分布也明显改善（cOR 1.24, 95% CI 1.02 – 1.50）。同时，早期DAPT组患者在90天生活质量评估（EQ-5D-VAS）及日常生活活动独立能力（Barthel指数95 – 100分）方面的表现也优于安慰剂对照组，但在包括90天内卒中复发等其他次要有效性结局上未见明确获益。

在安全性结局方面，两组6小时内符合ECASS-III定义的症状性颅内出血发生率均处于较低水平，早期DAPT组与安慰剂组分别为0.9%和0.7%，组间未见显著性差异（RR 1.20, 95% CI 0.37–3.93; p=0.76）。在次要安全性终点上，两组也无明显差异。

TAPIS研究在缺血性卒中静脉溶栓早期双联抗血小板治疗方面做出了创新性探索。该大规模随机对照临床试验证实，对于NIHSS评分为4–10分、接受静脉溶栓治疗的急性缺血性卒中患者，早期（症状出现后6小时内）启动替格瑞洛联合阿司匹林的口服双联抗血小板治疗，可显著改善患者90天功能预后，且整体症状性颅内出血风险较低。研究结果提示，在现有静脉溶栓标准治疗基础上，中度缺血性卒中患者早期联合口服双联抗血小板治疗有望成为一种极具潜力的优化策略。

该研究受国家自然科学基金，首都卫生发展科研专项，重大慢性非传染性疾病防控研究国家科技重大专项，北京市科学技术委员会、中关村科技园区管理委员会及新基石科学基金会资助。

来源：北京医科大学新闻网